美国波士顿儿童医院的科研人员在一项研究中深入检测了临床基因测试无法确认病因的158名脑畸形患者的DNA。在高灵敏度测序的帮助下，研究团队发现了只在每个人很少一部分细胞中发生的8个致病基因突变。对于传统基因诊断测试来说，它们实在是太过于微小。
这类细胞基因变异又称嵌合突变，存在于每个人的身体中，并且早就为人所熟知。不过现在，基因技术使得“抓获”在少部分细胞中存在的特定突变成为可能。10月，国立卫生研究院(NIH)将开始评审旨在寻找脑组织中基因变异的基金申请，而这有可能帮助解释一些神经精神病学疾病。同时，随着研究人员发现更多关于嵌合突变的案例，他们正在怀疑到底有多少与基因相关的病因还保持着隐身状态，即使是面对最好的临床测试。
在过去，基因疾病研究一直关注的是通过生殖细胞系遗传下来的突变，其被看作是身为携带者的父母或卵子和精子形成过程中发生基因错误而留下的“遗产”。一旦胚胎开始发育，每次细胞分裂时基因错误都有可能发生。NIH国家基因组研究所遗传学家Leslie Biesecker介绍说，由于随后细胞会增殖并扩展它们的突变，因此每个身体都成为一种“微型进化试验场”。拥有特定突变的细胞数量取决于这些突变发生的时间和地点以及其改变细胞功能的方式。很多这样的突变都是良性的，但有些会引发疾病。
对于引发疾病的嵌合突变的系统寻找才刚刚开始。Biesecker表示，这种现象在有些病例中很明显。例如，对于多发性骨纤维营养不良症，异常细胞会通过一个人皮肤上的斑块或形状表现出来。不过，任何一种基因疾病都可能与嵌合突变有关。研究表明，从多发性骨纤维营养不良症，到血友病和心律失常，嵌合突变会在几十种条件下发生。
在一些疾病如唐氏综合征中，相较于影响全身细胞的突变，嵌合突变产生的症状要轻一些。还有一些如大脑过分发育导致的巨脑畸形综合征，胚系突变总是致命的。根据一项最新研究，甚至很少量的变异细胞就足以引发损害人身心健康的症状。
找到这些稀有的突变并非易事。为检测某一特定基因或完整基因组，研究人员通常从大量细胞中提取DNA，然后对其进行多次测序。从这些反复测定的序列中，测序仪基本上会就DNA链上每个碱基的可能身份达成共识。
为从普通基因组中检测到突变，研究人员不得不增加测定的序列数量。然而，尽管DNA测序变得快速和廉价，但在测序覆盖度(一个基因组有多少碱基被测定)和深度(基因组中每个碱基被测定的次数)之间出现了权衡问题。波士顿儿童医院神经学家和遗传学家Christopher Walsh介绍说，在全基因组测序中，通常会测定50~60次。只在很少一部分测定序列中出现的突变，会被看作测序仪固有误差率的一部分，而非取样细胞间DNA序列上的真实差异。
这就是Walsh和同事最近在研究脑畸形患者时所做的事情。引发脑畸形的已知遗传因素中，没有一个出现在标准临床测试中。然而，针对少数候选基因区域进行的平均300次深度测序，使该研究团队有能力辨别那些被误认为测序错误的突变。在8个突变中，有5个只在非常少量的细胞中出现，以至于利用仍是验证突变“黄金标准”的传统桑格DNA测序完全检测不到它们。8月，该研究团队在《新英格兰医学杂志》上发表了相关成果。Walsh表示，深度测序或许最终可以让科学家找到隐藏在一些慢性神经疾病，如智障和自闭症背后的基因嵌合突变。
寻找嵌合突变的其他研究人员正在追求一种更加灵敏和有针对性的方法，即基于聚合酶链反应(PCR)的技术，它能探测只在不到1%的细胞中存在的突变。该类测试只会显示其在设计时指向的某个单一突变，而不是一个特定基因所有的变异。不过，在一项针对拥有基因疾病儿童的健康父母的最新研究中，一种类似的PCR方法被证实可以显示很多突变。
起初，这些父母的基因突变被检测为阴性，而在孩子的所有细胞中都检测到了突变。但领导该项研究的贝勒医学院遗传学家Pawel Stankiewicz介绍说，在4%的病例中，少量亲代细胞含有突变，而它们也有可能出现在卵子或精子中。相关成果曾在7月份在线发表于《美国人类遗传学杂志》。然而，当基因实验室测试这些父母，看其是否为疾病的基因载体时，却常常无法对生殖细胞系组织进行取样。Stankiewicz表示，对精子进行测序是不切实际的，而获取卵子涉及侵入性活检。为更准确地为家庭提供指导，实验室需要更加复杂的测试。
不过，像Walsh和贝勒医学院团队使用的诸如此类的高灵敏度测序方法，在高校实验室和研究型医院之外并不常见。Walsh解释说，部分原因在于要想确认一个在DNA样本中极少出现的序列是真实的致病突变而非测序错误，是一件非常复杂和耗费时间的事情。同时，由于目前深度测序基因组将注意力缩小到一系列已知候选基因或特定突变上，研究人员只得受限于对那些遗传因素已了解得较多的疾病。Walsh预测，DNA测试技术的改进将最终带来针对嵌合突变的更加广泛的搜寻。